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GPR40
              糖尿病及其并發癥是一種嚴重危害人類健康,且發病率極高的疾病。根據IMS預測,未來10-20年糖尿病患病人數將居所有疾病之首,尤其是亞洲地區,糖尿病患者人數和復合增速將快速上升,到2020年中國糖尿病患者人數將高達1.5億,為全球糖尿病患者最多的國家。糖尿病的高發病率催生出潛力巨大的糖尿病用藥市場,全球糖尿病藥品市場每年以10%~15%的速度增長。
       GTP 結合蛋白偶聯受體40(GTP-binding protein coupling receptor 40,GPR40)是近年來發現的一個七次跨膜受體。通過對大鼠各個組織的研究發現,GPR40 在胰腺組織中大量表達,其表達水平與膽囊收縮素A型受體(CCKAR)相當,是胰腺組織細胞內高水平表達的受體之一,這說明GPR40 在胰腺組織中是一種非常重要的受體。在高濃度葡萄糖存在的情況下,自由脂肪酸(free fatty acid, FFA)能通過刺激胰島β細胞膜上的GPR40 放大葡萄糖刺激的胰島素分泌。FFA與GPR40結合以后誘導激活Gα蛋白,進而激活磷酯酶Cβ(PLC) ,促進細胞膜上的磷酰酯肌醇二磷酸水解,生成兩種第二信使物質——三磷酸肌醇(PI3)和甘油二酯(DAG)。三磷酸肌醇在胞漿內可以識別內質網上的三磷酸肌醇受體,并與之結合,繼而誘導內質網上Ca2+ 通道開放,將內質網中的Ca2+釋放入胞液中。內質網上Ca2+ 的釋放將會進一步打開電壓控制的L 型Ca2+通道,使細胞外Ca2+ 內流,引起細胞內胰島素的外排,從而放大胰島素分泌。因此,針對一些胰島素分泌不足的病人,可以開發高效的GPR40 激動劑,刺激人體胰腺組織分泌胰島素,減少由于體內胰島素分泌不足而引起的各種病癥。
       針對上述糖尿病患者治療需求,本公司自主設計、合成、篩選和開發的化合物HXP0057是一種選擇性GPR40(屬于G-蛋白偶聯受體中的一種)激動劑,具有介導游離脂肪酸(FFAs)對β細胞胰島素分泌功能調節的作用,以此機制來作為用于胰島素促分泌劑或用于預防或治療糖尿病等的藥物,國內外尚無同類產品上市。該類藥物與格列美脲(磺脲類藥物)不同,它能顯著改善2型糖尿病患者的血糖濃度,同時使低血糖發生風險降到最小。
       HXP0057臨床候選藥物分子是我公司擁有自主知識產權的從未報道過的全新化合物,已對其化學結構及其在治療糖尿病或其他任何疾病方面的應用向國家專利局申請專利保護(受理號:201210475816.0)。同時我們已經進行PCT專利申請(國際申請號:PCT/CN2014/084979),以確保其全球范圍內的專利保護。
       目前已完成化合物的設計、合成路線的打通、工藝優化以及藥效的確認和初步藥學、安全性評價,正在進行原料藥中試放大和質量標準建立。HXP0057消旋體體外激動GPR40受體活性實驗結果顯示其具有顯著的生物活性;正常ICR小鼠糖耐量試驗結果顯示其降糖活性顯著,優于日本武田的TAK-875;膳食誘導加STZ注射糖尿病大鼠模型實驗發現HXP0057消旋體能明顯改善糖尿病模型大鼠OGTT水平,降低FBG和隨機血糖,顯著降低糖化血紅蛋白,效果與二甲雙胍類似;膳食誘導加STZ注射糖尿病C57小鼠模型實驗發現HXP0057消旋體也能明顯改善糖尿病模型小鼠OGTT水平,降低FBG和隨機血糖,效果與二甲雙胍類似,并顯著降低糖化血紅蛋白,明顯優于二甲雙胍以及TAK-875;安全性試驗結果顯示小鼠單次口服給藥3g/kg和5g/kg均無明顯中毒反應,也無明顯低血糖副作用,大鼠連續給藥(3.755mg/kg,30mg/kg,60mg/kg)8周無明顯死亡和中毒癥狀,耐受性良好。初步藥代動力學研究顯示HXP0057消旋體動物體內達峰時間約為2h,藥效維持時間大于6h。
       進一步篩選出單一構型的HXP0057-SS為HXP0057消旋體4種構型中的唯一有效成分,正常ICR小鼠糖耐量試驗結果顯示其降糖活性顯著,膳食誘導加STZ注射糖尿病C57小鼠模型實驗發現HXP0057-SS構型能明顯改善糖尿病模型小鼠OGTT水平,降低FBG和隨機血糖,更顯著降低糖化血紅蛋白。
       迄今為止,全球尚無以GPR40為靶標的正式上市新藥。GPR40 激動劑的療效,在不同的動物模型以及人體臨床試驗中已經被確證,多家國際大制藥公司有不同的候選藥物正在臨床試驗階段。雖然原先在本領域的新藥開發競爭中處于領先的日本武田制藥于2013年12月份宣布中止其候選藥物TAK-875的III期臨床試驗,但是其多年的研究結果進一步揭示了以GRP40為靶標來治療糖尿病的顯著療效和巨大潛力。TAK-875在臨床試驗中表現出的肝毒性,被業界基本認定是跟化合物本身相關,而并非跟GRP40機理相關。因此,在TAK-875的臨床試驗中止后,各個國際大藥廠紛紛加速推進本公司內GRP40項目的進展速度,爭搶首個GPR40 激動劑新藥(first-in-class)上市。