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奧貝膽酸
奧貝膽酸

一、項目簡介
(一)產品介紹
        1、產品名稱:奧貝膽酸(Obeticholic acid)
        2、商品名:
        3、藥物類別:3.1類+3.1類
        4、規格:5mg、10mg
        5、劑型:片劑
        6、分屬領域適應癥
        本品臨床試驗的適應癥為原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC,NDA)、非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH,Phase 3)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis,PSC)和肝硬化(Liver Cirrhosis,LC,Phase 3)。
        7、作用機制
        奧貝膽酸是一種膽汁酸類似物,它是法尼酯衍生物X受體激動劑(Farnesoid X Receptor agonist)。法尼酯衍生物X 受體(FXR)是一種在肝腸系統等組織器官表達的膽汁酸受體,屬于激素核受體超家族的一員,在膽汁酸代謝及膽固醇代謝中發揮重要作用。發生膽汁淤積時,肝細胞內呈膽汁酸高負荷,而奧貝膽酸可以可激活FXR,介導調節反應以保護肝細胞不被毒性膽汁酸損害,調節膽汁和膽固醇的代謝。
        8、臨床試驗的安全性
        在已報道的所有不良反應中,至少5%的研究人群,瘙癢是奧貝膽酸和安慰劑唯一有顯著性差別的問題。口服10mg治療組有68%、調整10mg治療組有56%、安慰劑組有38%的患者出現瘙癢。
        9、產品的優勢分析
        (1)截至目前,熊去氧膽酸(UCDA)是唯一經循證醫學證明對PBC治療有效的單藥藥物。約有40%患者對UDCA應答欠佳。而對于肝硬化末期患者,肝臟移植是唯一的選擇。因此膽汁性肝硬化是個遠未被滿足的領域。
        (2)非酒精性脂肪肝炎目前尚無任何獲批的有效治療藥物。
(二)國內外上市銷售數據
        不適用
(三)國外原研臨床研究數據
        本研究招募了216例對UDCA不耐受或無充分反應的原發性膽汁性肝硬化患者。所有患者的堿性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或總膽紅素水平介于ULN和2倍ULN之間。
        主要終點是經過12個月治療后達到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基線水平降低至少15%,同時總膽紅素水平正常的患者比率。
基線信息方面,患者的平均年齡是56歲,確診原發性膽汁性肝硬化時的平均年齡是47歲。在研究隊列中,91%為女性,93%接受UDCA治療。在216例受試者人群中,198例患者完成了試驗。
        患者被隨機分為了接受每日奧貝膽酸5mg治療組、每日奧貝膽酸10mg治療組和安慰劑治療組,治療12個月。
6個月后,大約一半奧貝膽酸5mg治療組的患者能夠耐受藥物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者總膽紅素水平低于ULN,這些患者調整到10mg劑量。
        調整治療組、口服5mg治療組和口服10mg治療組達到主要終點的患者比率沒有統計學差異。
        通過受試者分析,口服10mg治療組和調整10mg治療組均比安慰劑治療組有更多的患者達到主要終點(分別為47%,46%和 10%; P < 0.0001)。
        口服10mg治療組比安慰劑治療組ALP水平降低更大(分別為39% 和 5%; P<0.0001),調整10mg治療組比安慰劑治療組ALP水平降低更大(分別為33% 和 5%; P<0.0001)。
        口服10mg治療組和調整10mg治療組總膽紅素水平均顯著降低(P<0.05),安慰劑組則出現總膽紅素水平增加的趨勢。此外,其他肝臟功能指標,包括γ-谷氨酰轉移酶、丙氨酸轉氨酶和谷草轉氨酶則顯著降低(P均<0.001)。
二、市場銷售情況
        無
三、國內外上市情況
        1、原研研發及上市情況
        Intercept已于2015年6月完成向FDA遞交NDA(新藥上市許可)的申請,申請適應癥為原發性膽汁性肝硬化。PDUFA日期為2016年5月29日。
        2、國內批準上市情況
        國內尚未批準上市。
四、國內申報情況
        國內目前尚無任何企業申報本品。
五、專利情況
        1、化合物專利
        奧貝膽酸化合物專利未進入中國,因此中國無化合物專利。
        2、其它相關專利
        制備工藝及晶型專利:審中,到期時間:2033-12-27。
六、國內外臨床發病率
        1、原發性膽汁性肝硬化(PBC)
        一般認為PBC是由于自身免疫性破壞,從而導致膽道阻塞,膽汁淤積,繼而引起肝硬化。該病多見于中年婦女,起病隱襲,經過緩慢,食欲與體重多無明顯下降,約10%的患者可無任何癥狀。故初期難以診斷,發現時往往已進展至一定程度。由于本疾病初期難以發現,故其流行病學暫時未明,一般認為在我國的發病率較低。但隨著對本疾病的認識不斷加深,診斷準確度逐漸提高,目前發現該病例逐漸增加。原發性膽汁性肝硬化的發展過程各不相同,無臨床表現的病人在2~7年后可出現癥狀,病情緩慢進展提示病人可長期存活。有些病人10~15年僅有輕微的癥狀,其他在3~5年惡化。血清膽紅素增高,伴有自身免疫紊亂,組織學變化不斷進展提示預后不良。膽紅素>6mg/dl(100μmol/L)生存時間<2年。
        2、非酒精性脂肪肝炎(NASH)
        NASH是屬于非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中的一種, NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化。普通成人NAFLD患病率10%~30%,其中10%~20%為NASH,后者10年內肝硬化發生率高達25%。
七、技術、工藝、設備情況
(一)技術、工藝難點
        1、原料藥
        使用性狀較好的Y009007作為申報起始原料,經兩步化學合成步驟以及一步精制步驟,制得OCA成品。
        此外,本品API紫外吸收極弱,其質量研究是難點。
        2、制劑
        本品原料藥有靜電吸附效應,溶解性差,且制劑規格較小(5mg和10mg),在含量均勻度以及和原研產品溶出一致性方面有一定難度。
(二)主要設備、生產線情況
        1、原料藥:需不銹鋼氫化反應釜。
        2、制劑:口服固體片劑生產線。
(三)綜合情況
        我公司目前已完成奧貝膽酸原料藥的所有工藝研究,API中所有單一雜質皆不超過0.1%,總雜≤0.5%。路線總收率約30~40%。
質量研究方面,詳細研究了起始原料、中間體和成品中潛在的雜質,共計研究約15~20個雜質。對API中的Pd殘留和基因毒性雜質也進行了研究。
        此外,結合本品的結構特點,對起始原料、中間體和成品分別考察并選擇了適當的分析檢測器,最終,各物料的分析方法經過初步驗證,皆可滿足靈敏度的要求。
        制劑方面,目前已初步完成了與胺輔料相容性試驗以及API的粉體學研究。